Interazioni tra farmaci: come e perché accadono?

Drssa Afrodita Alexe

Le interazioni tra farmaci definite dalle loro proprietà farmacocinetiche

Per definizione, le interazioni tra farmaci sono eventi verificati durante e/o dopo la somministrazione concomitante di 2 o più farmaci e si riferiscono alle modifiche degli effetti farmacologici degli stessi, in termini di aumento - o diminuzione fino all’annullamento - dell’effetto benefico, e/o comparsa di effetti nocivi/tossici ed indesiderati anche gravi.

Le interazioni tra farmaci sono dettate dalla loro farmacocinetica (ovvero tutti i processi che le sostanze subiscono nel nostro corpo una volta somministrate) e dalla loro farmacodinamica (ovvero i loro meccanismi d’azione)

Interazioni farmacocinetiche: cosa sono e quando avvengono?

Le interazioni del tipo farmacocinetico si verificano quando un farmaco interferisce con l’assorbimento, la distribuzione, la metabolizzazione e/o l’escrezione di un altro farmaco, modificandone la quantità: ovvero, le alterazioni che un farmaco può addurre nella ADME (Absorbtion – Distribution – Metabolism – Excretion) di un altro farmaco.

Per la loro stessa natura, le interazioni farmacocinetiche risultano avere una prevedibilità limitata e sono fortemente soggette a variabilità individuale. In questo gruppo di reazioni, sicuramente quelle con maggior peso farmacologico sono le relative alla metabolizzazione dei farmaci: processo in seguito al quale i farmaci vengono trasformati in sostanze dette metaboliti, che possono essere farmacologicamente attivi, inattivi o tossici.

Le interazioni tra farmaci verificate durante la metabolizzazione: il ruolo del CYP450

In generale le reazioni di metabolizzazione hanno luogo a livello e con coinvolgimento dei sistemi enzimatici detti citocromi, siti nel fegato e in altri distretti come l’intestino, i reni, la cute, il SNC; di cui uno dei più importanti è il citocromo P-450 o CYP450, sistema enzimatico che contiene alcuni dei più attivi isoenzimi dell’organismo: importantissimi il CYP3A4 (il 30% del complesso P, a livello del fegato) , il CYP2C9, il CYP2D6 e il CYP1A2 che giocano un ruolo chiave nella trasformazione di una grande varietà di farmaci assunti per via orale e non solo.

Chimicamente, gli enzimi della famiglia del P-450 sono emoproteine aventi un gruppo eme in cui il ferro è legato allo zolfo di un residuo di cisteina: questa parte del complesso enzimatico è presente in tutte le isoforme conosciute, in tutti gli organismi viventi.

Gli isoenzimi del P-450 (o CYP450) fanno parte del gruppo delle monoossigenasi, catalizzando reazioni di ossidazione delle molecole organiche con formazione di composti secondari e di acqua.

Nel nostro corpo, il CYP450 è coinvolto nella trasformazione di sostanze esogene come i farmaci, inquinanti, tossine; e di sostanze endogene – bilirubina, vitamina D, colesterolo, ormoni estrogeni. 

Una sola isoenzima può svolgere più azioni, su più substrati e con differenti reazioni chimiche: questa caratteristica conferisce al complesso CYP450 la capacità di essere il più importante meccanismo di detossificazione del nostro corpo, con principale riferimento ai farmaci.

Nel metabolismo dei farmaci, gioca un ruolo importante la capacità e velocità di reazione del P-450: dalla quale si evidenzia la variabilità del rapporto dose/risposta e quindi variazioni dell’effetto farmacologico e/o comparsa di effetti nocivi, per lo stesso farmaco assunto da persone diverse.

In funzione della capacità e velocità delle reazioni del CYP450 - che è dettata da fattori fisiologici e genetici -  l’organismo umano è stato classificato in 3 grandi gruppi, dei cosiddetti metabolizzatori lenti, rapidi e ultrarapidi.

Le molecole dei farmaci assunti possono avere un effetto di induzione (di innescare e favorire l’attività del P-450) o al contrario di inibizione dello stesso:

• l’induzione può condurre ad una più veloce eliminazione di uno dei farmaci come metabolita, con possibile aumento anche dell’attività nociva o tossica dello stesso
• l’inibizione può condurre ad un aumento della concentrazione nel circolo di un farmaco, dovuta appunto alla sua mancata trasformazione in metabolita da eliminare, e con possibile aumento della tossicità proprio per il superamento della dose massima tollerata

Come regola generale, i farmaci che vengono metabolizzati più rapidamente e quindi hanno una minore biodisponibilità, presentano anche un rischio maggiore di interazioni.

Interazioni tra farmaci che coinvolgono la via della metabolizzazione: alcuni esempi

• carbamazepina, fenitoina, rifampicina sono induttori di molti enzimi del sistema P450 e accelerano la biotrasformazione di ciclosporina, antidepressivi, calcio-antagonisti, corticosteroidi, L-tiroxina, contraccettivi orali e warfarina, riducendone i livelli ematici e l'efficacia terapeutica.
• antimicotici della classe dell’imidazolo (fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, metronidazolo) agiscono da inibitori del sistema CYP450 e aumentano la concentrazione della warfarina (quindi il suo effetto anticoagulante), della ciclosporina (con rischio di tossicità renale), delle statine (simvastatina, atorvastatina - con rischio di effetti tossici a livello muscolare). 
• cotrimoxazolo, uno dei più conosciuti ed utilizzati antimicrobici, agisce da inibitore degli isoenzimi del CYP450 e può aumentare la concentrazione nel circolo degli ipoglicemizzanti orali (le sulfaniluree, la pioglitazone, la rosiglitazone; la repaglinide – con rischio di ipoglicemia); della warfarina (la quale associazione risulta aumentare il rischio di sanguinamento da 2 a 5 volte).
• inibitori di pompa protonica (classe del pantoprazolo) e clopidogrel (antiaggregante piastrinico) : uno dei più discussi casi di interazioni farmacologiche – i dati clinici riportati hanno condotto all’inserimento della nota di avvertenza per la controindicazione dell’associazione in terapia di esomeprazolo/omeprazolo e clopidogrel (la quale efficacia terapeutica risulta diminuita per via dell’effetto inibitorio dei primi sulla trasformazione in metabolita attivo del secondo, a livello del citocromo CYP2C19).

Le più comuni interazioni tra farmaci: le statistiche

Statisticamente parlando, il rischio di comparsa delle reazioni indesiderate ed effetti nocivi in seguito alle interazioni tra i farmaci aumenta in relazione

• con l’età e con il numero dei farmaci prescritti: dal 5% / giovani /monoterapia al 82% / over 65anni /politerapia con 6 e più farmaci al giorno
• con l’indice terapeutico dei farmaci coinvolti e con le caratteristiche della terapia (dosi, tempi e  vie di somministrazione): più basso è l’indice terapeutico e più farmaci sono coinvolti, maggiore è il rischio (comunque oggetto di grande variabilità, dal 35 al 60%)

Dai dati raccolti emerge che i farmaci più comunemente notificati da parte dei pazienti come interazioni da farmaci assunti (e che hanno richiesto un ulteriore intervento medico) sono i FANS, gli anticoagulanti, gli antiaggreganti piastrinici e i farmaci cardiovascolari in generale; conseguentemente le reazioni avverse più frequentemente riportate sono i sanguinamenti del tratto gastrointestinale, l’ipertensione, l’ipotensione e i disturbi del ritmo cardiaco.

Di particolare rilevanza clinica risulta essere la perdita di efficacia della terapia: secondo i dati di letteratura la percentuale di pazienti che sono andati incontro a fallimenti terapeutici da interazione varia fra l’8,9% e l’11,6% ; i farmaci frequentemente coinvolti in questo tipo di interazioni sono benzodiazepine + antidepressivi o antipertensivi + antinfiammatori non steroidei (FANS).

Come ridurre il rischio delle reazioni indesiderate durante la terapia?

In primo piano si evidenzia l’aderenza della persona alla propria terapia: in termini di costanza e precisione nell’assunzione dei farmaci prescritti, nelle dosi e tempi indicati; altrettanto importante è segnalare tempestivamente allo specialista tutti i segni e sintomi avvertiti, in maniera da poter permettergli di intervenire correggendo il percorso terapeutico.

La farmacia Pelizzo a Udine mette a disposizione degli utenti già da diverso tempo il servizio di Blister personalizzato-preparazione del medical dispenser settimanale come strumento utile per aiutare le persone a organizzare e sequenziare in maniera ottimale l’assunzione dei farmaci prescritti dallo specialista: per maggiori dettagli non esitate a contattarci direttamente.

articoli correlati

Potresti leggere anche:

Interazioni tra farmaci: perché è importante conoscerle?

Fonti essenziali:

• Epicentro-ISS
• MSD.Manuals
• Pratica Medica & Aspetti Legali 2012; 6(2): 43-50 (Clinical relevance and medical legal aspects of drug-drug interactions)