drssa Afrodita Alexe
N-(4-hydroxyphenyl)acetamide, N-(4-hydroxyphenyl)ethanamide (C8H9NO2)
Nomi commerciali: Tachipirina, Acetamol, Nirolex, Efferalgan
Il Paracetamolo: definizione e caratteristiche
Il paracetamolo (acetaminofene; N-acetil-para-aminofenolo): è uno dei farmaci più utilizzati come antipiretico e analgesico, nel trattamento di svariatissimi disturbi (malattie da raffreddamento, influenza e correlate, condizioni dolorose acute-croniche di entità lieve-moderata e varia eziologia).
Il paracetamolo si presenta come una sostanza bianca, cristallina, solubile in acqua e in alcol; viene sintetizzata a livello industriale partendo da composti aromatici quali il fenolo o il nitrobenzene (largamente utilizzati in industria chimica e farmaceutica).
Cenni storici: quando inizia la storia del paracetamolo
La molecola del paracetamolo fu sintetizzata per la prima volta nel 1878 partendo dal nitrofenolo, mentre in pratica clinica si usavano come antipiretici/blandi analgesici la acetanilide e la fenacetina, entrambe molecole derivate dell’anilina e caratterizzate da alta tossicità epatica e renale.
Solo dopo alcuni decenni (dal 1948 in poi) si scoprì che in realtà gli effetti antifebbrile ed antidolorifico delle 2 molecole si dovevano alla loro trasformazione a livello epatico in un metabolita attivo chiamato acetaminofene e battezzato in seguito paracetamolo.
Il paracetamolo fu subito utilizzato (e pubblicizzato) largamente in tutto il mondo; rappresenta tuttora uno dei più conosciuti farmaci (sia da banco sia con prescrizione medica) in tutti i Paesi a livello globale; negli USA viene ancora oggi chiamato acetaminofene.
Paracetamolo: cenni di farmacologia
Il paracetamolo può essere somministrato per diverse vie (iniettabile, orale, rettale); comunque la via di assunzione più utilizzata è quella orale: con alta biodisponibilità, rapida comparsa dell’effetto terapeutico, con un’emivita di 1,5-3ore e con durata d’azione di 4-6ore.
Il paracetamolo è una molecola idrosolubile e neutra (ha un pKa vicino al 7): viene assorbito completamente dal tubo digerente e circola nel sangue relativamente libero (poco legato alle proteine plasmatiche); attraversa pressoché tutte le barriere fisiologiche (cenno particolare per la barriera ematoencefalica; il liquido cerebrospinale; la placenta; il latte materno).
Metabolismo
Il paracetamolo viene metabolizzato principalmente nel fegato (e in minor misura nei reni e nell’intestino) e trasformato in glucuronoconiugati e solfati eliminati in seguito con le urine.
Una piccola parte della dose terapeutica viene metabolizzata per la via del complesso degli isoenzimi Citocromo P450 quando si ottiene un metabolita altamente reattivo e tossico: il NAPQI (N-acetil-parabenzochinone-immina), inattivato tramite reazioni di coniugazione con il glutatione.
Nel bambino, la cinetica del paracetamolo è direttamente proporzionale con l’indice dello svuotamento gastrico (che è più lento rispetto all’adulto), con il volume idrico (che è più alto rispetto all’adulto), con la capacità epatica (che giunge la maturazione probabilmente dopo il 1° anno di età e comunque non prima di 8 mesi di vita ); inoltre i bambini piccoli sono meno propensi a sviluppare epato-tossicità da paracetamolo perché rispetto agli adulti hanno un turn-over del glutatione più alto e una minore attività del Cyt.P450.
Meccanismo d’azione del paracetamolo
Il paracetamolo è dotato di attività antipiretica ed analgesica, espressa a livello centrale con meccanismi ancora da capire: si è dimostrato che il paracetamolo interrompe la catena dell’infiammazione dell’acido arachidonico come debole inibitore della sintesi di prostaglandine mediante l’azione diretta sulle cicloossigenasi (come i FANs) con decisa preferenza per le COX2.
Nonostante l’azione diretta sulle COX, il paracetamolo non ha effetto antiinfiammatorio come i FANs: ciò avviene perché nei tessuti infiammati periferici (e soprattutto con stato importante di flogosi) si producono in quantità elevate molecole di idroperossidi le quali lo inattivano per reazioni di ossidazione diretta ed indiretta.
Resta quindi l’azione analgesica-antipiretica espressa a livello centrale, data dai suoi metaboliti attivi (arachidonoilfenilammina, AM404; N-acetil-parabenzochinoneimmina, NAPQI) tramite effetti tra i quali scientificamente dimostrati sono
- nel centro termoregolatore ipotalamico, inibendo la produzione delle prostaglandine E2, responsabili dell’innalzamento della temperatura corporea.
- sul sistema degli endocannabinoidi nella membrana post-sinaptica (inibizione del reuptake degli stessi; effetto analgesico)
- sui recettori vanilloidi (TRP: sono canali ionici coinvolti nella comparsa e percezione del dolore somatico e viscerale; la loro espressione viene collegata a molte patologie di natura infiammatoria)
Tollerabilità e dosi terapeutiche del paracetamolo
Il paracetamolo è considerato un farmaco altamente ben tollerato e sicuro per l’uso in tutte le fasce d’età: numerosissimi studi clinici confermano che alle dosi terapeutiche il paracetamolo è il più sicuro analgesico ed antipiretico tra tutti i farmaci in utilizzo ad oggi.
La dose terapeutica massima considerata sicura nell’adulto sano è di 3g al giorno per via orale (distribuiti uniformemente in 24h) e di 4g al giorno per via rettale;
- nei bambini le dosi variano in base all’età e al peso (indicativamente, da 100mg/giorno nei nascituri a 1800mg/giorno nei bambini di 12 anni di età; dosi distribuite uniformemente nell’arco della giornata e comunque a distanza di non meno di 4h una dall’altra, senza superare 6 dosi al giorno)
tutti i dettagli: link sotto
aifa.gov - https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/aifa/servlet/PdfDownloadServlet?pd...
nota: le indicazioni riportate nei foglietti illustrativi non sostituiscono il parere medico, che rimane di riferimento in tutte le situazioni cliniche
AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ha inserito nelle raccomandazioni per l’uso del paracetamolo, quella di non superare 3 giorni di terapia senza consultare il medico: spetta allo specialista indicare dosi, modi e tempi di somministrazione (anche per le formule SOP e OTC si applicano sempre le regole dell’uso sicuro del farmaco).
Reazioni avverse ed effetti indesiderati del paracetamolo
Durante l’assunzione di paracetamolo si possono verificare:
- reazioni allergiche (edema di varia entità, orticaria/prurito generalizzato, shock anafilattico)
- reazioni cutanee (pustole, arrossamenti, chiazze, bolle): anche se molto rare, queste reazioni possono essere gravi (eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica)
- disturbi del sangue (anemia, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi)
- alterazioni della funzionalità epatica (epatite, ittero, insufficienza epatica)
- alterazioni della funzionalità renale (insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale, ematuria)
Come effetti secondari / indesiderati si sono osservati
- nausea e vomito,
- cefalea da rimbalzo,
- pallore e malessere generalizzato,
- perdita di appetito,
- crisi di ipotensione,
- disturbi gastro-intestinali (diarrea, dolori addominali),
- crisi ipoglicemica
Tossicità epatica del paracetamolo
La minima dose singola tossica per il paracetamolo è considerata 7.5-10g per gli adulti sani; pari o superiore a 150mg/kg nei bambini; il paracetamolo può risultare epatotossico quando assunto in dosi elevate o quando l’intervallo tra le dosi è inferiore a 4ore.
I primi sintomi del danno epatico sono nausea e vomito, sonnolenza e inappetenza, sudorazione abbondante, dolori addominali.
Possono subentrare complicazioni come edema, ipotensione, ipoglicemia, insufficienza renale ed epatica; con incremento delle transaminasi, della bilirubinemia, del tempo di protrombina; e nei casi più gravi (anche se rari e molto rari) coma e morte.
Precauzioni nell’utilizzo del paracetamolo
Alle dosi terapeutiche, il paracetamolo è considerato tra i farmaci più sicuri ed è la prima scelta nel trattamento dello stato febbrile e del dolore di entità bassa-moderata; AIFA vi raccomanda precauzione nell’utilizzo (con eventuale rivisitazione dei dosaggi e tempi di somministrazione) in condizioni particolari:
- assunzione di alcol: nelle persone affette da alcolismo cronico vi aumenta il rischio di epatotossicità per condizione pre-esistente di alterazione della funzione epatica e di deficit cronico di glutatione
- denutrizione cronica e disidratazione: nei casi di anoressia, cachessia, bulimia; in condizioni di ipovolemia (con perdita ingente di liquidi, come anche nei casi di gastroenteriti virali aggressive), il rischio di epato e nefrotossicità aumenta
- deficit di G6PD: da sottoporre all’attenzione del medico in quanto presunto rischio di anemia emolitica
- insufficienza cronica epatica e renale: spetterà sempre allo specialista prescrittore la scelta dei modi, dosi e tempi di trattamento con il paracetamolo
Interazioni del paracetamolo con altri farmaci
Tra le interazioni più importanti del paracetamolo con altre classi di farmaci, che vi comportano precauzioni o controindicazioni nell’utilizzo, in letteratura scientifica sono riportate:
- farmaci che agiscono per induzione enzimatica (sul sistema citocromo CYP450) , tra cui carbamazepina, barbiturici, antiretrovirali: si raccomanda prudenza nell’uso di paracetamolo per incremento del rischio di tossicità
- antiaggreganti piastrinici (warfarin) e anticoagulanti orali: può essere necessario aumentare la frequenza del monitoraggio del INR in quanto incrementato rischio emorragico
- colestiramina (farmaco usato nella cura delle dislipidemie/ipercolesterolemie): può ridurre l’assorbimento del paracetamolo pertanto se ne consiglia l’assunzione almeno 1 ora dopo
- alcuni antibiotici: cloramfenicolo (ve ne è ridotto l’effetto antimicrobico); rifampicina (aumento del rischio di tossicità)
- procinetici ed anticinetosici (metoclopramide, domperidone): possono incrementare la velocità di assorbimento del paracetamolo con aumento dei livelli sierici
- alcune benzodiazepine; antidepressivi: aumentato rischio di sedazione e depressione SNC
- N-acetilcisteina: la NAC rappresenta (come il glutatione) l’antidoto diretto del paracetamolo; l’assunzione concomitante può condurre in alcuni casi alla comparsa di congestione secretoria a livello bronchiale
- contracettivi orali: possono indurre accelerazione del metabolismo del paracetamolo con riduzione dell’effetto terapeutico
- antistaminici: possono aumentare l’effetto inibitorio centrale del paracetamolo, con comparsa di disturbi respiratori
Alcune delle interazioni tra paracetamolo e altri farmaci sono dose e tempo-dipendenti; per rendere più sicuro possibile l’uso del paracetamolo in presenza di poli-terapie farmacologiche, vi è la forte raccomandazione di chiedere sempre allo specialista informazioni sui modi tempi e dosi dei farmaci in terapia e di informarlo riguardo la decisione di assumere farmaci da banco a base di paracetamolo, anche se per pochi giorni di cura, onde evitare sovradosaggi accidentali ed interazioni pericolose.
Paracetamolo in gravidanza ed allattamento
I dati raccolti da numerosissimi studi clinici ed epidemiologici confermano che il paracetamolo può essere utilizzato in gravidanza ed allattamento, sotto indicazione medica, data la sua alta tollerabilità ed all’ottimo indice terapeutico; ad oggi, gli studi scientifici non hanno evidenziato effetti teratogeni o fetotossici. Tuttavia ve ne è sconsigliato l’uso protratto in assenza di consiglio medico e di effettiva necessità fisiopatologica (febbre maggiore di 38.5°C, dolore eziologico oltre una certa soglia).
Paracetamolo nelle varie formulazioni tra SOP e OTC (i farmaci da banco) e farmaco etico
Il paracetamolo si trova formulato
- per via iniettabile (farmaco ospedaliero),
- per via orale (compresse rivestite ed effervescenti, bustine e pastiglie orosolubili, bustine granulari, sciroppo e gocce per i più piccoli)
- per via rettale (supposte)
Oltre alla conosciutissima TACHIPIRINA Angelini, il paracetamolo è presente in numerose formule sia da solo che in associazione ad altri principi attivi: largamente utilizzate formulazioni come Tachifludec, Vicks Flu Tripla Azione, Vicks Medinait, Zerinol ecc) per il trattamento dei sintomi influenzali e parainfluenzali, raffreddore e stato congestizio delle vie aeree superiori, mal di gola e tosse secca.
In tutte queste formule il dosaggio del paracetamolo per unità posologica non supera 600mg; le quali formule trovano indicazioni negli adulti e ragazzi oltre 12 o 16 anni (in base alla formulazione).
In dosi più alte (1g/unità posologica) il paracetamolo è indicato come analgesico-antidolorifico in terapia del dolore acuto (traumi, riacutizzazioni dello stato infiammatorio cronico, stato emicranico) e cronico di varia eziologia; si trova – in dosi minori - anche associato a FANs (ibuprofene), oppioidi (codeina), caffeina; queste formule costituiscono farmaci con obbligo di prescrizione medica specifica in relazione al tipo di farmaco.
La farmacia Pelizzo rinomata farmacia di turno a Udine in quanto aperta tutti i giorni della settimana da lunedì a domenica con orario continuato, pone a disposizione degli utenti i suoi reparti e servizi alla persona costantemente aggiornati e ampliati, per poter garantire il servizio farmaceutico a 360°; nel reparto dedicato ai farmaci da banco si possono trovare le risposte per tutte le esigenze e fabbisogni, corredate dal consiglio altamente professionale dei farmacisti al banco: per tutte le informazioni non esitate a contattarci direttamente.
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fonti essenziali
clinicalpractice.it
researchgate.net
epicentro.iss.it
https://www.chm.bris.ac.uk/motm/paracetamol/paracetamolh.htm
