Radicali liberi, stress ossidativo, invecchiamento cellulare: quali correlazioni?

drssa Afrodita Alexe

Cosa sono i radicali liberi?

I radicali liberi sono specie chimiche molto instabili, estremamente reattive e con tempo di vita molto breve; si formano in seguito a reazioni chimiche che comportano trasferimento di elettroni (per via della rottura dei legami covalenti tra gli atomi, che lascia un elettrone spaiato nel livello energetico (orbitale) più esterno degli atomi coinvolti nella reazione).

Tra le definizioni più esaustive si riporta quella dell’Enciclopedia Treccani: ‘’Radicale libero è una qualsiasi specie chimica, atomo o molecola, di natura organica o inorganica, che, avendo elettroni spaiati nei suoi orbitali, tende ad accoppiarli, nelle reazioni con altre specie, cedendone o acquistandone per eliminare la situazione di disaccoppiamento.’’

In generale, tutte le reazioni biochimiche che utilizzano l'ossigeno producendo energia portano alla formazione di radicali liberi.

Come si formano i radicali liberi?

Chimicamente parlando, un atomo (libero o facente parte di una molecola) è stabile quando ciascun elettrone dell’orbitale più esterno è associato ad un secondo elettrone che ruota in direzione opposta (coppie stabili). In seguito a reazioni esogene e/o endogene, uno dei due elettroni viene allontanato lasciando libero il suo spazio orbitale; la specie chimica che ne risulta si chiama radicale libero.

Il radicale libero è tendente allo stato neutro ovvero in condizione di dover neutralizzare la propria carica elettronica appropriandosi di un elettrone da altri atomi o molecole vicine; le quali a loro volta diventano instabili e così si innesca un fenomeno di reazioni a catena con incremento di numero e tipi di radicali liberi risultati e destabilizzazione cellulare: il cosiddetto fenomeno di stress ossidoriduttivo cellulare o squilibrio redox.

Cos’è lo stress ossidativo? definizione e particolarità

Lo stress ossidativo – stress ossidoriduttivo, squilibrio redox - è il fenomeno che deriva dal disequilibrio fra processi ossidativi e riduttivi che avvengono continuamente in ogni cellula durante le complesse trasformazioni biochimiche del metabolismo fisiologico; disequilibrio tradotto in un insieme di alterazioni morfo-funzionali a livello cellulare e tissutale, con diversi gradi di danneggiamento fino alla morte cellulare.

Moltissimi processi biochimici generano normalmente varie specie di radicali liberi i quali svolgono effetti benefici in quanto partecipanti come triggers in meccanismi e processi essenziali per la vita (nella difesa immunitaria, nel trasporto dell’ossigeno e stabilità chimica del ferro, nella formazione e rilascio dei mediatori biochimici, nell'attivazione dei sistemi enzimatici ecc).

Quando la formazione dei radicali liberi supera i limiti di gestione cellulari, essi possono diventare distruttivi attaccando componenti fondamentali delle cellule quali lipidi, proteine, DNA.

Per contrastarne gli effetti dannosi, tutti gli organismi viventi sono caratterizzati dalla presenza di efficaci meccanismi di difesa antiossidanti, utilizzando composti endogeni (sistemi enzimatici, metallo-proteine), oppure derivati dall’introduzione alimentare (vitamine e minerali, sostanze antiossidanti).

Per definizione, una sostanza - o composto o  sistema - antiossidante è un'entità biochimica capace di neutralizzare un'altra sostanza o composto con potenziale ossidativo, rallentando o impedendo le reazioni di ossidazione (il trasferimento di elettroni); 

Quali specie reattive si formano nel corpo umano? quali sono i più comuni radicali liberi?

L’ossigeno è la molecola più abbondante nei sistemi biologici e forma numerose specie reattive che vengono indicate come ROS (Reactive Oxygen Species); i principali ROS sono

• effettivi radicali liberi (in chimica, sono contrassegnati da un puntino accanto alla formula chimica)

• il radicale idrossilico (HO. )
• l’anione superossido (O2 .- )
• il radicale idroperossido (HO2 . )
• il monossido d’azoto (NO. )

• composti non radicalici

• il perossido d’idrogeno (acqua ossigenata; H2O2)
• l’ossigeno singoletto ( O2)
• l’acido ipocloroso (HOCl)
• l’anione perossinitrito (ONOO- )

Il monossido d’azoto (NO. ) e  l’anione perossinitrito (ONOO- ) sono classificati anche come le specie altamente reattive dell’azoto – radicali liberi dell’azoto ( RNS, Reactive Nitrogen Species).

Quali sono i ruoli e gli effetti dei radicali liberi nel corpo umano?

I radicali liberi svolgono molteplici ruoli nel corpo umano, con effetti sia benefici che nocivi per le cellule.

Tra gli effetti benefici si contano la risposta fisiologica agli stimoli mitogenici (moltiplicazione/proliferazione cellulare), la difesa da agenti patogeni, la modulazione del ciclo cellulare; questi effetti fanno parte dei meccanismi di regolazione della vita cellulare e si manifestano normalmente se i ROS sono mantenuti in basse concentrazioni (Paletta-Silva et al., 2013; Bartosz et al., 2009)

Gli effetti nocivi dei ROS si esprimono genericamente per i danni a 3 componenti fondamentali delle cellule: i lipidi, le proteine e gli acidi nucleici.

L'anione superossido (●O2) :

• il primo della lista, si forma in seguito all’azione diretta della luce, dall’autossidazione di molecole all’interno delle cellule, dalle reazioni catalizzate dai sistemi enzimatici e con il sistema di trasporto intracellulare (citoplasmatico)
• viene inattivato dalle superossido dismutasi (gli enzimi SOD) le quali catalizzano le reazioni di neutralizzazione tramite il loro cofattore metallico (Fe, Mn, Cu) convertendolo in acqua e ossigeno quali prodotti finali della catena
• non è capace di attraversare le membrane cellulari in quanto ha carica negativa
• può essere dannoso per i  lipidi di membrana, le proteine e il DNA

Il perossido d'idrogeno (acqua ossigenata, H2O2) :

• si genera all’interno di organelli specializzati per l’utilizzo dell’ossigeno, chiamati perossisomi, in seguito a reazioni di ossidazione di diverse molecole e composti sotto l’azione delle perossidasi ;
• il radicale perossido d’idrogeno viene utilizzato (e neutralizzato) sotto l’azione dell’ enzima catalasi, in reazioni di detossificazione dei composti nocivi (metanolo, etanolo, acido formico, formaldeide, nitriti, fenoli)
• una reazione molto importante che avviene nei perossisomi è la ossidazione degli acidi grassi a catena lunga / molto lunga / ramificata; con formazione di Acetil-Co-A; durante il ciclo ossidativo, si forma e si degrada il radicale perossido d’idrogeno che viene utilizzato come agente ossidativo fornitore di elettroni

Il radicale ossidrilico (o idrossilico)  (•OH) :

• è generalmente prodotto dalla reazione di idrolisi dell'acqua da parte di radiazioni; anche in seguito alla reazione di Fenton a partire dal perossido d'idrogeno (utilizzando lo ione ferroso Fe2+ );  dai leucociti a partire dal perossido d'idrogeno come meccanismo di difesa contro i patogeni,
• è il ROS più reattivo; infatti è chiamato HROS (Higly Reactive Oxygen Species) in quanto reagisce a velocità diffusionale con tutti i substrati organici DNA incluso
• quando in eccesso provoca danni ai lipidi di membrana, alle proteine e agli acidi nucleici
• è inattivato per conversione in H2O da parte della glutatione perossidasi.

L'ossido d'azoto o ossido nitrico (NO·) è il capostipite dei RNS:

• si genera per ossidazione dell'aminoacido arginina, catalizzata dall'enzima sintetasi dell'ossido nitrico o NO-sintetasi (NOS).
• tra ROS e RNS vi esiste una inter-relazione dinamica: dosi fisiologiche di perossido d'idrogeno attivano l’enzima NOS per la reazione che forma ossido nitrico; l'interazione diretta tra i radicali superossido e  ossido nitrico è all'origine di un altro RNS, il perossinitrito ONOO- (con alto potenziale di stress ossidativo e di estrema importanza per la morte cellulare programmata, l’apoptosi).
• il NO· gioca un importantissimo ruolo come mediatore di segnali fisiologici nel sistema cardiovascolare, in particolare quelli che regolano la vasodilatazione per effetto del rilassamento della muscolatura liscia (ruolo evidenziato dagli scienziati R.F. Furchgott, L.J. Ignarro e F. Murad  i quali per le loro ricerche hanno ricevuto il premio Nobel nel 1998)

I danni da radicali liberi e lo stress ossidativo

Come già saputo, quando i radicali liberi superano per tipologie e quantità la capacità dell’organismo di utilizzarli e neutralizzarli, si instaura il fenomeno dello stress ossidativo: è stato dimostrato il collegamento tra elevati livelli di stress ossidativo e l’accelerazione dei processi dell’invecchiamento cellulare nonché la comparsa e sviluppo di numerose patologie.

Le lesioni biochimiche più significative indotte dallo stress ossidativo sono

• diminuzione di NAD e ATP, riduzione dell’energia cellulare (prodotta e consumata)
• riduzione della presenza di glutatione e aumento / accumulo di glutatione ossidato (con ulteriore consumo di energia vitale per la cellula, per controbilanciare)
• aumentata perossidazione dei lipidi di membrana con innesco di reazioni a catena (danni alle membrane cellulari, aumentata permeabilità e alterazione delle pompe ioniche, fuoriuscita degli enzimi)
• ossidazione – denaturazione delle proteine e degli acidi nucleici (danni a carico del DNA)
• aumento dei livelli di sodio e calcio intracellulari

 

Lo stress ossidativo può essere causa, effetto o sintomo collaterale (epifenomeno) di alcune condizioni patologiche acute e croniche, a tendenza degenerativa e/o con danno d’organo o sistemi: malattie cardiovascolari e dell’albero respiratorio, malattie renali, condizioni di disfunzionalità tiroidea, patologie neurologiche, stati tumorali, infiammazioni ed infezioni recidivanti, diabete, retinopatie e vasculopatie ed a.

In più, alti livelli di stress ossidativo sono collegabili alla disfunzionalità del sistema immunitario: in un processo infiammatorio in corso vengono prodotti ROS e RNS nelle reazioni immunologiche immediate (azione contro i patogeni, innesco e gestione delle risposte immunitarie iniziali); d’altro canto, se la produzione di radicali liberi non è bilanciata si installa una condizione proinfiammatoria caratterizzata da una bassa o incongruente risposta del sistema immunitario e la quale concorrerà ad originare (o peggiorare) i fenomeni patologici.

Oltre ai fattori intrinseci (età, sesso e razza, fattori genetici ed ereditarietà) anche alcuni fattori ambientali e lo stile di vita giocano un ruolo importante nello squilibrio redox:

• stress psico-fisico costante ed intenso;
• inquinamento ambientale;
• regime alimentare sbilanciato, abitudini errate, dieta povera di frutta e verdura fresca
• abitudine al fumo; abuso di alcol
• frequente esposizione al sole senza un’adeguata protezione e prevenzione;
• esposizione a radiazioni ionizzanti;
• eccessiva attività fisica, soprattutto se non associata ad allenamento opportuno;
• l’assunzione di alcuni farmaci soprattutto in terapia cronica a lungo termine

Sono stati dimostrati i collegamenti diretti tra il rilascio massiccio di ROS / RNS e la fisiopatologia del danno funzionale nel diabete, patologia renale cronica, malattie cardiovascolari e ischemia, artrite reumatoide e condizioni reumatologiche, malattie degenerative del SNC (Morbo di Alzheimer, demenza vascolare, SLA); per conto delle alterazioni ossidative delle proteine e dei lipidi nonché dell’esposizione massiva dei tessuti ai mediatori secreti dalle cellule stesse (citochine, enzimi, cofattori, radicali liberi).

Lo stress ossidativo promuove ed accelera l' invecchiamento cellulare (cronoaging e photoaging): per minore produzione di enzimi antiossidanti (di cui l’importantissima SOD), per diminuzione dei processi di protezione e riparazione cellulare, per alterazioni della respirazione cellulare, per riduzione dell’attività mitocondriale ed a.

Quali sono i meccanismi di difesa antiossidanti?

L’organismo umano (e in modo similare, tutti gli esseri viventi che usano l’ossigeno) possiede vari meccanismi per contrastare lo squilibrio redox, tramite reazioni di neutralizzazione dei radicali liberi; la difesa antiossidante può essere suddivisa in modo generico in 2 tipologie:

•  una endogena, che utilizza sostanze di sintesi interna quali
  • enzimi,
  • metalloproteine,
  • coenzima Q10 – ubidecarenone (famiglia delle ubichinone o ubiquinone)
  • glutatione
  • melatonina
  • acido urico
• una esogena, che utilizza sostanze antiossidanti introdotte con l’alimentazione

Tra i più importanti antiossidanti assunti con i cibi si riconoscono:

• le vitamine
  • vitamina C – acido L-ascorbico;
  • vitamina E – alfa-tocoferolo;
  • vitamina A – tutte le proforme derivate dall’acido retinoico, retinolo ed esteri; carotenoidi come luteina e zeaxantina ed a.
• i minerali – oligoelementi;  presenti nelle strutture dei complessi enzimatici endogeni
  • zinco (circa 100 complessi enzimatici tra cui NADH-deidrogenasi, DNA e RNA polimerasi… )
  • selenio (selenoproteine come glutatione-perossidasi; tioredossina-reduttasi)
  • manganese (ossidoriduttasi, liasi, idrolasi, ligasi, lectine, integrine, SOD…)
  • rame (SOD, ATPasi, ceruloplasmina, ossidasi, tirosinasi…)
• polifenoli
  • stilbeni (resveratrolo ecc)
  • flavonoidi (quercetina; tannini condensati – picnogenolo ecc)
• acido lipoico - acido tioctico , acido tiottico

 

Diete o regimi alimentari carenti o privative di micro e macroelementi oppure particolari fabbisogni fisiologici (sport intenso, stato di gravidanza ed allattamento, senescenza) e patologici (come le malattie croniche a tendenza degenerativa o le lunghe convalescenze) possono rendere necessario di integrare l’alimentazione con supplementi nutrizionali di vitamine e minerali, sostanze antiossidanti e fattori cellulo-protettivi, estratti botanici di erbe medicinali utilizzati e riconosciuti già in medicina tradizionale.

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Fonti essenziali

• msd.manuals.com
• researchgate.net
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/
• https://www.sciencedirect.com/topics/