Il quarto gruppo di farmaci utilizzati nella terapia dell’ipertensione arteriosa è rappresentato dalle molecole attive sul sistema SRA (renina-angiotensina-aldosterone), gruppo suddiviso in 2 categorie: gli ACE-inibitori ed i sartani.
Lo studio del meccanismo fisiologico chiamato sistema renina-angiotensina-aldosterone, SRA, è cominciato alla fine del secolo XIX con i lavori degli scienziati R. Tigersedt e P.G.Bergman, che evidenziarono la renina, continuando con i lavori di A.Bingel e E.Strauss nei primi ‘900 sull’importanza dell’attività renale nella compensazione della pressione arteriosa, lavori confermati e approfonditi da H.Goldblatt ed i suoi collaboratori che nel 1934 hanno pubblicato i loro risultati sul ruolo fisiologico della angiotensina; ulteriormente, sono stati evidenziate tutte le sostanze umorali coinvolte nel sistema fisiologico renale di compensazione della pressione arteriosa: negli anni ’50, L.T.Skeggs scopre la ACE, lavori confermati e approfonditi nel’66 da EG. Erdos e HY. Yang, e la sequenza continua con l’introduzione, nella terapia antipertensiva del primo ACE-inibitore, il captopril, nel 1981*. Nello sviluppo di nuove molecole con meno reazioni avverse possibili, sono stati studiati nuovi approcci di terapia (come ad esempio antagonizzare il sottotipo I dei recettori dell’angiotensina II, oppure inibire direttamente la renina), alcuni di recente introduzione in terapia (sartani, Aliskiren) ed altri ancora in fase di sperimentazione scientifica.
Il meccanismo SRA è oggi considerato uno dei principali sistemi di regolazione dell’omeostasi cardiovascolare; sostanzialmente, consta nella conversione, sotto l’azione della renina (enzima proteolitico secreto a livello renale), del substrato angiotensinogeno in angiotensina I, inattiva, la quale subisce la reazione di conversione in angiotensina II, sotto l’azione della ACE.
Cos'è l'ACE?
L’enzima di conversione della angiotensina, ACE, è una peptidasi zinco-dipendente, che insieme ai suoi substrati peptidici è coinvolta in numerosi processi fisiologici di controllo della pressione sanguigna, dell’ematopoiesi, della riproduzione, dello sviluppo e funzionalità renale, e della responsività immunologica. Nel meccanismo del controllo pressorio, la ACE converte l’angiotensina I in angiotensina II, molecola che ha un potente effetto vasocostrittore sulla muscolatura liscia vascolare, un effetto stimolatore della crescita di cellule della muscolatura liscia dei vasi sanguigni con corrispondenze sulle resistenze sistemiche arteriolari, nonché effetto modulatore sul rilascio di noradrenalina, con conseguente effetto vasocostrittore sistemico. Inoltre, la angiotensina II stimola la secrezione di aldosterone, ormone risparmiatore di sodio, inducendo ritenzione di acqua e sodio con ulteriore aumento della pressione arteriosa sistemica.
I farmaci che agiscono sul sistema SRA
Gli ACE-inibitori
La prima categoria di attivi con azione sul sistema SRA è rappresentata dagli ACE-inibitori che agiscono per similarità molecolare con l’enzima di conversione, sostituendovisi nelle reazioni chimiche da essa catalizzate, quindi con effetti diretti: riduzione dello scarico sinaptico di noradrenalina; riduzione della ritenzione idrosalina; aumento della vasodilatazione sistemica; aumento del rilascio di bradichinina (con effetto diretto vasodilatatore).
Attualmente in pratica medica si utilizzano 13 molecole rientranti nel gruppo ACE-inibitori: captopril, perindopril, enalapril, zofenopril, ramipril, lisinopril sono i più conosciuti. Alcune di queste molecole sono profarmaci, cioè sono i loro metaboliti ad avere effetto farmacologico. Anche se si notano delle differenze farmacocinetiche tra le varie molecole, nel complesso i loro effetti terapeutici di base sono del tutto simili. Le indicazioni in terapia sono l’ipertensione arteriosa di tutti i gradi, per tutte le molecole; alcune (captopril, lisinopril, ramipril) trovano indicazioni anche nel trattamento dello scompenso cardiaco, della cura post-infarto, delle nefropatie. Anche gli effetti avversi sono comuni per tutta la classe: ipotensione indotta dalla prima dose, iperkaliemia, neutropenia, angioedema, eruzioni cutanee, tosse secca. Le precauzioni d’uso riguardano le associazioni con altri farmaci: evitare l’assunzione contemporanea di antiacidi, antiinfiammatori (monitoraggio della pressione arteriosa); controllare i livelli ematici di digossina, che possono aumentare; monitorare la potassiemia in quanto può aumentare, nel caso di co-somministrazione di diuretici risparmiatori di potassio, betabloccanti o FANS; nei diabetici, controllare attentamente la glicemia, in quanto si può avere un potenziamento dell’azione ipoglicemizzante dell’insulina o degli antidiabetici orali.
I sartani
La seconda categoria di molecole con azione sul sistema SRA è rappresentata dai sartani, attivi che agiscono come antagonisti del recettore dell’angiotensina II; sviluppati per la necessità di avere un effetto mirato e specifico in sito dell’angiotensina, data la scarsa specificità d’azione degli ACE-inibitori tradizionali (difatti, ci possono essere più vie metaboliche di conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, indipendenti dalla ACE). Le molecole più utilizzate sono valsartan, telmisartan, losartan, irbesartan, olmesartan, candesartan; gli effetti sono comuni per tutte le molecole: riduzione della secrezione di vasopressina, vasodilatazione sistemica, riduzione del rilascio di aldosterone, riduzione del tono simpatico, effetti positivi sulla funzionalità renale. L’ indicazione terapeutica è per tutti i sartani l’ipertensione arteriosa tutti gli stadi nei casi in cui gli ACE-inibitori non sono ben tollerati o sono controindicati; alcune molecole hanno indicazioni mirate (irbesartan, nella cura della malattia renale del diabetico). Date le possibili interazioni con altri farmaci, si deve porre maggiore attenzione nell’associazione in terapia con diuretici, altri antipertensivi, FANS (necessario il monitoraggio pressorio e della kaliemia); antibiotici, chemioterapici, antimicotici sistemici che soffrono la stessa via metabolica dei sartani (per induzione dei citocromi CYP2C9-CYP3A4), con possibile riduzione di efficacia vasopressoria. I sartani presenterebbero effetti avversi in maniera molto ridotta rispetto agli ACE-inibitori: cefalea, vertigini, astenia/affaticamento, tosse secca con maggior rischio di sviluppare infezioni delle vie aeree superiori; l’incidenza degli effetti secondari (come l’ipotensione di prima dose, irritazione cutanea, angioedema) sarebbe molto ridotta rispetto a quella degli ACE-inibitori. Il loro uso è controindicato in gravidanza ed allattamento, in insufficienza epatica o renale grave.
Per tutta la classe degli antagonisti del sistema SRA, come per tutti i farmaci coinvolti nella terapia della ipertensione arteriosa, si richiama l’attenzione sul controllo dinamico dei valori pressorio: ribadita la necessità del monitoraggio della pressione arteriosa non solo in studio medico (che rimane di primo grado) ma anche a domicilio, utilizzando misuratori di pressione certificati e validati per l’autoanalisi; per controllare al meglio l’effetto antipertensivo dei farmaci e ottimizzare l’aderenza della persona alla propria terapia farmacologica.
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*Pharmacological Review: A Modern Understanding of the Traditional and Nontraditional Biological Functions of Angiotensin-Converting Enzyme; 01/2013; 10. 1124/pr.112.006809
